Aunque la primea descripción de la enfermedad de Whipple se realiza en el año 1907, el primer aislamiento y cultivo del bacilo responsable (Tropheryma whipplei) no se realiza hasta el año 2000, lo que ha contribuido indudablemente a conocer nuevos aspectos de la enfermedad.
La enfermedad de Whipple se caracteriza por su presentación en 2 estadios, un estadio prodrómicos caracterizado por la presencia de artralgias y artritis, y un estadio de estado que suele aparecer hasta 6 años mas tarde, donde lo mas característico es la presencia de diarrea, pérdida de peso. Los pacientes que con motivo de la artritis reciben tratamiento inmunosupresor, como corticoides o antagonistas del factor de necrosis tumoral, pueden desarrollar la fase de estado mucho mas rápidamente. La enfermedad se observa mas frecuentemente en varones (87%), las manifestaciones clínicas habituales por orden de frecuencia incluyen: pérdida de peso (93%), diarrea (81%), artralgias o artritis (73%), adenopatías (52%), fiebre (38%), melanodermia (41%), oftalmoplejia supranuclear (33%), derrame pleural (14%).
En F. Fenollar, X. Puéchal, and D. Raoult. Whipple's Disease. N Engl J Med 356:55-66, 2007; se revisa el estado actual del conocimiento de la enfermedad de Whipple.
Epidemiología.
Se ha observado la existencia de asociación entre la presencia de Giardia lamblia y T. Whipplei por lo que se supone la existencia de mecanismos de transmisión comunes. El genoma de la bacteria ha sido secuenciado recientemente describiéndose como un pequeño cromosoma circular similar al de otras bacterias intracelulares. El análisis del genoma de T. whipplei sugiere que la bacteria es incapaz de sintetizar 16 aminoácidos necesarios para su crecimiento, que toma del entorno intracelular. Esta observación ha permitido cultivar la bacteria en medio extracelular simplemento añadiendo los 16 aminoácidos al medio de cultivo.
Existe en la actualidad controversia sobre la posibilidad de la existencia de portadores asintomáticos de Tropheryma whipplei, la identificación de DNA de la bacteria en saliva de sujetos sanos sustenta esta hipótesis. El desarrollo de la enfermedad debe estar sustentado en la existencia de susceptibilidad inmunológica o genética; así, se ha podido comprobar mayor frecuencia del antígeno HLA-B27 entre la población afectada.
Anatomía patológica.
El aspecto mas característico de la enfermedad de Whipple es la infiltración de los tejidos afectados por macrófagos, la replicación de la bacteria en los macrófagos se asocia con la apoptosis de la célula, que es crucial para la diseminación de la bacteria y la liberación de interleukina-16 que se relaciona con los niveles de actividad de la enfermedad de Whipple. Los anticuerpos frente a la interleukina 16 inhiben el crecimiento de T. whipplei en macrófagos. Datos experimentales sugieren que los macrófagos de los sujetos con enfermedad de whipple tienen dificultad para degradar de forma eficiente los antígenos bacterianos lo que se relacionaría con niveles deficientes de interleukina 12 e interferon-γ.
Enfermedad de Whipple clásica.
Los síntomas mas frecuentes incluyen diarrea y pérdida de peso, el sangrado intestinal oculto puede estar presente en el 20-30% de los casos. El dolor abdominal, hepatomegalia y hepatitis pueden también observarse. La ascitis se ha comunicado en el 5% de los casos. La afectación articular se ha comunicado en el 65-90% de los pacientes con enfermedad de Whipple clásica; el síntoma de presentación habitual es como una artralgia intermitente migratoria, artritis o ambas. La afectación es poliarticular, ocasionalmente oligoarticular.
Los síntomas neurológicos se han comunicado en el 6-63% de los pacientes. Las manifestaciones incluyen cambios cognitivos que afectan al 71% de los pacientes y que pueden evolucionar a demencia. Los síntomas psiquiátricos como depresión o cambios de personalidad han sido también descritos. En el 50% de los pacientes con manifestaciones neurológicas se aprecia oftalmoplejia supranuclear al inicio y en un 25% de los casos se observan mioclonus. La afectación hipotalámica se evidencia por hiperfagia, polidipsia, cambios en la líbido y cambios en el ritmo del sueño. El pronóstico de los pacientes con afectación del sistema nervioso central es malo, el 25% de los pacientes mueren en los 4 años siguientes y un 25% permanecen con secuelas graves. La uveitis anterior o posterior, ocasionalmente bilateral y crónica es la manifestación ocular mas frecuente.
Las manifestaciones cardíacas se han comunicado frecuentemente en pacientes con enfermedad de Whipple clásica. Se pueden afectar las tres capas (endocardio, pericardio y miocardio), la identificación de infiltración tisular por macrófagos PAS positiva es posible en el 80% de las necropsias.
La afectación pulmonar se describe en el 30-40% de los pacientes, incluye derrame pleural, infiltración pulmonar y adenopatías mediastínicas. Los granulomas epitelioides de células gigantes no caseificantes se pueden observar en el 9% de los pacientes.
Ocasionalmente se ha descrito afectación renal, hipotiroidismo, epididimitis y orquitis.
Diagnóstico.
Los hallazgos habituales de laboratorio incluyen la presencia anemia, leucocitosis, trombocitosis, eosinofilia y reactantes de fase aguda elevados con signos analíticos de malabsorción intestinal. La sospecha de enfermedad de Whipple debe ir seguida de una biopsia de intestino delgado con tinción para detección de corpúsculos PAS positivos y PCR frente a T. whipplei. En la endoscopia duodenal se hace patente una mucosa amarilla pálida que alterna con placas de mucosa eritematosa y moderadamente friable. La biopsia de intestino delgado demuestra las inclusiones PAS positivas. Dependiendo de las manifestaciones clínicas otros tejidos además del intestino pueden ser biopsiados y teñidos para PAS.
Tratamiento.
Las tetraciclinas se han recomendado clásicamente como antibióticos de primera línea, observándose un 28% de recurrencias. Por ello el tratamiento antibiótico estándar en la actualidad consiste en la administración de trimetoprin-sulfametoxazol dos veces al día durante 1-2 años, precedida por la administración de ceftriaxona durante 2 semanas. La combinación de doxicilina (200 mg/día) y alcalinización con hidroxicloroquina (200 mg/8 h) se ha mostrado efectiva in vitro.
Prof. Dr. José Uberos Fernández
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